Interazioni tra erbe medicinali e farmaci
(Riferito da Brazier NC, Mitchell AH, Levine MD. Understandinig drug-herb interaction. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2003; 12: 427-430).

Nello scorso decennio, l’uso di erbe medicinali è ampiamente aumentato. Alcune evidenze dagli Stati Uniti indicano che tra il 1990 ed il 1997 il loro utilizzo è aumentato del 380% e che circa il 49% della popolazione adulta aveva assunto almeno un erba medicinale nell’anno precedente ⁽¹⁾.
In Canada, i risultati di un intervista effettuata ad oltre 5000 persone, ha mostrato che il 24% degli intervistati aveva assunto almeno un erba medicinale nei 12 mesi antecedenti il luglio 97 ⁽²⁾.
Le erbe medicinali vengano spesso utilizzate come alternativa ai farmaci convenzionali, per la convinzione che questi ultimi siano inefficaci e poco sicuri. Tuttavia, altrettanto spesso esse vengono assunte in assieme ad altri farmaci, sia prescrivibili che da banco. Un’intervista su 2590 persone ha rivelato che il 16% dei pazienti cui vengono prescritti farmaci utilizza abitualmente una o più erbe medicinali ⁽³⁾. Inoltre, i pazienti di età media ed avanzata sono quelli che utilizzano maggiormente erbe medicinali, età in cui è più frequente l’assunzione di farmaci. La possibilità che questi soggetti siano trattati con entrambi i tipi di terapia è quindi maggiore in queste fasce d’età che nei più giovani.

Cos’è un interazione erba medicinale - farmaco?
L’interazione è definita come un risultato clinico e farmacologico di una co-somministrazione tra un farmaco convenzionale ed un erba medicinale, che produce un effetto diverso da quello della sostanza somministrata singolarmente ⁽⁴⁾. In uno studio su 1000 pazienti anziani ricoverati in ospedale, sono state identificate 1087 interazioni farmaco-farmaco (in oltre il 50% dei pazienti); 30 pazienti hanno manifestato reazioni avverse a causa di tali interazioni ⁽⁵⁾. L’incidenza e la prevalenza delle interazioni erba-farmaco è ad oggi sconosciuta.
Un’interazione farmacodinamica (FD) si manifesta quando le sostanze agiscono sullo stesso recettore, sito d’azione o sistema fisiologico e possono risultare in un effetto antagonista od additivo ⁽⁶⁾. Quando un farmaco od una sostanza accentua od interferisce con assorbimento, distribuzione od eliminazione di un altro farmaco si parla di interazione farmacocinetica (FC). Quest’ultima è la più comune causa di interazioni che causano reazioni avverse, più frequentemente per alterazione dell’eliminazione del farmaco ⁽⁴⁾. L’aumento dell’eliminazione può esitare in una riduzione dell’effetto terapeutico così come una sua inibizione può risultare in un aumento eccessivo della dose, con relativa tossicità.
L’eliminazione del farmaco è inoltre determinata dal metabolismo stesso del farmaco, che viene esplicato in due fasi: ossidazione/riduzione e coniugazione ⁽⁴⁾. Gli enzimi del citocromo P450 sono responsabili dell’ossidazione dei farmaci, con un meccanismo che è stato ben identificato ⁽⁴⁾. La maggior parte dei farmaci e delle sostanze endogene vengono biotrasformate dalle diverse isoforme del sistema del citocromo P450 (CYP) ^(7,8). I substrati possono essere trasformati in forme attive od inattive od in sostanze pronte ad essere eliminate dal rene. Nonostante siano oltre 50 le isoforme identificate del CYP, solo una piccola parte di esse viene coinvolta nel metabolismo dei farmaci (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2, CYP2E1) ⁽⁶⁾.
Il trasporto dei farmaci può essere mediato da pompe d’efflusso ATP dipendenti, come la glicoproteina P (GP), importante inoltre anche per l’eliminazione di molti farmaci ⁽⁹⁾. Questa pompa d’efflusso è situata sulla faccia luminale delle cellule epiteliali del piccolo intestino. La GP determina la distribuzione del farmaco nell’organismo in quanto limita il suo assorbimento intestinale, aumenta l’efflusso biliare ed urinario e limita l’ingresso nel cervello e nei testicoli ⁽⁴⁾. Numerosi farmaci, anche strutturalmente e terapeuticamente diversi, vengono trasportati dalla GP. Conseguentemente, è possibile che substrati, inibitori od induttori enzimatici, causino un sovraccarico di entrambi i sistemi. Alcune erbe medicinali, come l’erba di San Giovanni (iperico), sono substrati di entrambi i sistemi.

Alcuni esempi di interazioni erbe-farmaci
L’iperico (ipericum perforatum) viene utilizzato per il trattamento di depressione lieve e moderata ⁽¹¹⁾. È inoltre l’erba medicinale che più di frequente si associa ad interazioni con farmaci convenzionali ⁽¹²⁾. Diversi case report descrivono interazioni tra iperico e digossina ⁽¹³⁾, teofillina ⁽¹⁴⁾, amitriptilina ⁽¹⁵⁾, warfarina ⁽¹⁶⁾, indinavir ⁽¹⁷⁾, ciclosporina ⁽¹⁸⁾, contraccettivi orali ⁽¹⁹⁾ e paroxetina ⁽²⁰⁾. Sembra che il meccanismo sotteso a tali interazioni, con riduzione delle concentrazioni del farmaco co-somministrato, sia imputabile all’induzione del CYP3A4 e della glicoporteina P da parte dell’iperico ^(21,22). Molte di queste informazioni provengono dall’analisi dell’interazione ciclosporina-iperico. Quest’ultimo, essendo un induttore del CYP3A4, aumenta la biotrasformazione ossidativa della ciclosporina riducendone le concentrazioni plasmatiche ⁽²¹⁾. Vi sono inoltre diverse evidenze che l’iperico induca l’attività della glicoproteina P, aumentando la fuoriuscita dalla cellula dei farmaci che ne sono substrato, con una riduzione delle loro concentrazioni intracellulari (es. ciclosporina) ⁽²²⁾. Questa interazione FC esita in una riduzione dei livelli di ciclosporina predisponendo al rigetto d’organo ⁽¹⁸⁾.
Nonostante una proporzione significativa di interazioni dell’iperico siano di natura FC, le sue interazioni con alcuni antidepressivi sono farmacodinamiche. L’effetto additivo può risultare in un aumento dell’effetto terapeutico o nell’insorgenza di eventi avversi associati al farmaco. In letteratura sono descritti 9 casi clinici di questo tipo in cui l’iperico, utilizzato assieme ad altri antidepressivi inclusi paroxetina, nefazodone e sertralina ^(20,23,24), ha provocato la comparsa di nausea,vomito ed ansia.
Altre interazioni farmacodinamiche possono essere difficilmente prevedibili a causa della loro capacità di colpire diversi organi ed apparati.
Ad esempio, nonostante il gingko (Gingko biloba) sia stato studiato principalmente per i suoi effetti a livello del sistema nervoso centrale, esso ha la capacità di interferire con la funzionalità piastrinica. Questa proprietà può causare un effetto additivo con gli anticoagulanti (es. warfarina) e con i farmaci antipiastrinici ⁽¹²⁾. Le interazioni tra gingko ed aspirina od altri antiaggreganti si manifestano con episodi emorragici (ifema spontaneo ⁽²⁵⁾, emorragia parietale sinistra ⁽²⁶⁾⁾.
La warfarina è il farmaco che più di frequente interagisce con le erbe medicinali. Esistono interazioni documentate tra anticoagulanti cumarinici ed iperico ⁽¹⁶⁾, ginseng ⁽¹⁷⁾, gingko ^(26,27), aglio ⁽²⁸⁾ ed artiglio del diavolo ⁽²⁹⁾. Anche se le interazioni tra warfarina e ginseng o gingko possono alterare l’INR ed il tempo di protrombina, queste due erbe medicinali possono anche prolungare il tempo di sanguinamento alterando la funzionalità piastrinica ⁽³⁰⁾.
Da quanto detto, la comprensione delle interazioni erbe-farmaci non risulta ancora del tutto completa. Infatti, per la maggior parte delle interazioni riportate in letteratura il meccanismo non è conosciuto. In altri casi il meccanismo potrebbe essere stato addirittura mal interpretato. Per esempio è stato riportato che il ginseng siberiano somministrato con la digossina causa un aumento dei livelli plasmatici di digossina ⁽³¹⁾, ma in questo caso particolare esistono delle evidenze che quest’aumento plasmatico è dovuto ad un alterazione della dose del farmaco piuttosto che ad un interazione farmacocinetica. La terza difficoltà nello stabilire la validità delle sospette interazioni è dovuta al fatto che la maggior parte dei dati deriva da case report e non da studi epidemiologici o trials controllati.

Come valutare le possibili interazioni
Il personale sanitario dovrebbe conoscere:

1. i meccanismi alla base di possibili interazioni erbe medicinali-farmaci;
2. quali enzimi possono essere i bersagli delle erbe medicinali;
3. i fattori di rischio dei pazienti (es. politerapia).

Visto che l’iperico è un induttore dell’enzima che metabolizza la maggior parte dei farmaci, il CYP3A4, i pazienti che soffrono di depressione od ansia dovrebbero essere attentamente monitorati per accertarsi che quest’erba non interagisca con altri farmaci od altre sostanze metabolizzate dallo stesso isoenzima.
Allo stesso modo, i pazienti che usano erbe medicinali in trattamento con warfarina o prima di un intervento chirurgico, sono particolarmente a rischio. Infatti, è stato stabilito ⁽³²⁾ che il rischio di complicazioni nel periodo preoperatorio è il risultato dell’uso di medicine complementari da parte dei pazienti, in particolare di erbe medicinali.
Sfortunatamente, il personale sanitario, che non ha facile accesso al materiale formativo, potrebbe non possedere le conoscenze necessarie richieste per informare i pazienti sul potenziale pericolo che si associa alla somministrazione combinata di erbe medicinali e farmaci convenzionali ^(33,34).
I limiti nell’interpretazione delle interazioni erbe-farmaco esistono perché:

• sono poco studiate;
• i dati a riguardo sono pochi;
• sono sottosegnalati i casi di interazioni;
• i dati sono incompleti.

I dati provengono inoltre prevalentemente da case report considerato che disegnare un trial clinico randomizzato per valutare le interazioni erbe-farmaco potrebbe essere considerato non etico e che si allocherebbero con la randomizzazione pazienti in un gruppo di pazienti per valutarne gli eventuali effetti negativi o non voluti ⁽³⁵⁾. Sarà quindi impossibile in futuro avere a disposizione dati epidemiologicamente supportati.
L’organizzazione mondiale della Sanità (OMS) ha pubblicato alcune monografie che trattano le interazioni erbe farmaci, come ad esempio una sull’iperico ⁽³⁶⁾.
Fugh-Berman ed Ernst hanno effettuato una revisione sistematica sulle interazioni erbe-farmaco pubblicate in letteratura e le hanno classificate in base alla probabilità di interazione ⁽¹²⁾. Nonostante queste informazioni siano importanti per la conoscenza da parte del personale sanitario sulle erbe medicinali, questi chiedono inoltre di avere delle fonti facilmente e velocemente raggiungibili in contesti clinici per aiutarli ad identificare potenziali interazioni. Recentemente è stato effettuato un compendio delle interazioni erbe-farmaci che le stratifica in base all’effetto clinico, significato clinico e qualità delle evidenze che le supportano ⁽³⁷⁾. Questo lavoro potrebbe essere un utile supplemento informativo per i medici e per il personale sanitario da consultare anche durante la visita al paziente.
Il riconoscimento di queste potenziali interazioni è complicato dalla riluttanza del paziente a fornire volontariamente informazioni sull’uso di erbe medicinali e dalla mancata richiesta da parte del medico di queste informazioni.
Una ricerca effettuata per capire le ragioni per le quali i pazienti non informano il medico sull’uso di erbe medicinali ha rilevato che i medici non le hanno mai richieste ⁽¹⁾.
La convinzione errata che le erbe medicinali siano sicure perché naturali, complica ulteriormente l’identificazione delle interazioni. Nel caso in cui si manifesti clinicamente un’interazione, questo convincimento riduce la probabilità che la terapia erboristica venga considerata nella diagnosi.

Il futuro
Durante il 2001-2002, l’NHDP (Natural Health Products Directorate) del Canada ha effettuato una serie di consulenze per identificare le priorità di ricerca sulle erbe medicinali ⁽³⁸⁾. Una delle aree chiave identificata è quella di promuovere progetti di ricerca che stimolino la segnalazione, la disseminazione e l’uso di informazioni sulle interazioni sia al personale sanitario che al pubblico. Tra queste dovrebbe essere inclusa la progettazione di un database credibile e completo che permetta di valutare tutta la letteratura disponibile e disegnare studi sull’animale, clinici e con follow-up a lungo termine che permettano la definizione del profilo di rischio/beneficio delle erbe medicinali quando somministrate assieme ai farmaci convenzionali. Per ricercatori e farmacoepidemiologi, ci sarà molto lavoro da fare per reperire le informazioni appropriate richieste a completare questo genere di lavoro.

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