Fitovigilanza: Dalla letteratura

Reazione avversa causata da un supplemento dietetico in una paziente anziana
(Riferito da Sleeper RB e Kennedy SM, Adverse reaction to a dietary supplement in an elderly patient. Ann Pharmacother 2003; 37: 83-86)

Caso clinico
Una donna bianca di 92 anni era ospitata da circa un anno in una casa di cura. Nell’anamnesi erano presenti demenza con agitazione, scompenso cardiaco congestizio, glaucoma ed ipotiroidismo per le quali era trattata, in maniera stabile da 6 mesi, con:

Allo schema terapeutico sopra descritto, negli ultimi due mesi era stato associato, e solo per due volte, una compressa di paracetamolo (325 mg). Nonostante riferisse ipotiroidismo, non era in trattamento farmacologico e gli esami di laboratorio indicavano una funzionalità tiroidea nella norma.
Negli anni la paziente aveva avuto condizioni stabili ed era stata ripetutamente visitata e sottoposta a esami di laboratorio per valutare: emocromo, urine, profilo lipidico, funzionalità tiroidea e dosaggio di vitamina B12 e folato. Tutti i valori erano sempre risultati normali tranne

Questi valori non superavano di 3 volte quelli basali e i markers per virus patitici erano risultati normali.
La comparsa improvvisa di ittero impose di controllare nuovamente gli enzimi epatici che risultarono:

A distanza di un mese l’ittero persisteva e la paziente cominciò a manifestare confusione mentale. Vennero ripetuti i test di funzionalità epatica con:

Venne quindi richiesta una consulenza farmaceutica per investigare su un possibile danno epatico da farmaci. Venne effettuata una ricerca in letteratura per tutti i farmaci che la paziente assumeva e si riscontrarono rari casi di epatite associata all’uso di furosemide ⁽¹⁾, risperidone ⁽²⁾ ed aspirina ⁽³⁾. Come raccomandazione iniziale, venne consigliato alla paziente di sospendere il Double X Multivitamin e venne richiesto un follow-up dopo 1 settimana ed 1 mese dalla sospensione.
Dopo una settimana dalla sospensione del complesso vitaminico i test di funzionalità epatica rivelarono:

L’esame obbiettivo era negativo per ittero generalizzato o sclerale. Le sue condizioni mentali ritornarono allo stato basale. Dopo un mese vennero ripetuti gli esami di laboratorio che rilevarono:

Discussione
È ormai da tempo nota la possibilità che le erbe medicinali causino alterazioni dei parametri di funzionalità epatica ^(4-9). Nonostante ciò la potenziale epatotossicità di tali prodotti viene trascurata, da un lato a causa dell’erroneo convincimento che naturale vuol dire sicuro e dall’altro per le difficoltà da parte del personale sanitario di reperire informazioni riguardo la tossicità di tali prodotti.
Il caso sopra descritto può essere considerato esemplificativo di diagnosi differenziale di epatotossicità indotta da erbe medicinali, quando in un paziente si manifestano segni e sintomi di epatite.
In base a ciò che viene riportato nel foglietto illustrativo, il Double X Multivitamin-Multimineral è un composto a base di “AWP concentrate”, cioè:

La correlazione tra epatite e la miscela di erbe che la paziente assumeva, si basa sull’associazione temporale ed dechallenge positivo, cioè sospensione dell’assunzione con risoluzione sia della sintomatologia che dei test di funzionalità epatica.
Questa correlazione viene ulteriormente rafforzata dall’innalzamento dei cronico dei valori di laboratorio che persistette durante tutto l’anno in cui la paziente assunse il supplemento, prima dell’episodio acuto. Inoltre, non solo gli enzimi epatici ritornarono nelle norma (ad eccezione della fosfatasi alcalina, che non si normalizzò ma che si abbassò drasticamente) ma tutti gli altri valori ritornarono ai livelli del giorno del ricovero nella casa di cura. Applicando l’algoritmo di Naranjo ⁽¹⁰⁾ l’imputabilità del supplemento nella reazione epatica risulta probabile.
I dati della letteratura propongono due potenziali meccanismi di epatotossicità indotta da erbe medicinali, una intrinseca, in cui è un componente dell’erba che causa direttamente danno all’epatocita oppure idiosincrasica in cui tali componenti precipitano una situazione patologica preesistente ⁽⁸⁾. Comunque l’esatto meccanismo resta ancora sconosciuto.
Un prodotto a base di molte erbe, traducibili un una molteplicità di composti attivi, rende complicato capire quale effettivamente abbia causato il danno epatico. In aggiunta, una poco chiara regolamentazione sulla standardizzazione degli integratori dietetici, rende possibile la presenza di impurità del prodotto o di differenze tra ciò che viene riportato nel foglietto illustrativo e quello che realmente è contenuto nel prodotto. Vi è inoltre una ampia variabilità da flacone a flacone.
Della lista degli ingredienti riportati per questo prodotto, per molti di essi sono stati riportati eventi avversi, ma solo per pochi è stata specificamente riportata epatotossicità.
E’ possibile fare le seguenti speculazioni:
Vitamina A
In seguito alla sua somministrazione sono state riportate epatite, fibrosi epatica, cirrosi ed ipertensione portale ^(11-13). In molti casi questi effetti sono stati associati a dosi >100.000 UI; e nei case report sono riportate per dosi da 15.000 a 1,4 milioni di UI.
La paziente assumeva 10.000 UI/die (sempre che le dosi riportate sul foglietto illustrativo corrispondano a quelle realmente contenute nel flacone) e pertanto sarebbe la dose più bassa mai registrata come capace di dare danni epatici in pazienti senza preesistenti alterazioni renali ⁽¹¹⁾.
Niacina
E’ stata associata ad epatotossicità ma solo con una dose superiore a 3 grammi/die ^(15,16). In base a ciò che descrive il foglietto illustrativo del prodotto, la paziente assumeva una dose di 70 mg/die.
Spirulina (alga blu-verde)
Di per sé non epatotossica, è spesso contaminata con mercurio ed altri metalli pesanti, che hanno invece tali potenzialità ^(17-20). Non è stato possibile stabilire se le confezioni prese in esame fossero contaminate da metalli pesanti né se la eventuale concentrazione fosse in grado di causare epatotossicità.
Interazione tra i vari ingredienti
Esiste la possibilità che tutti questi ingredienti possano interagire tra loro. La letteratura ad esempio supporta l’idea che sia il pompelmo che il crescione possano causare delle alterazioni al metabolismo ^(21,22). Nonostante queste evidenze, risulta ancora difficile valutare l’importanza clinica di tali alterazioni.

Conclusioni
Questo caso clinico deve far riflettere sui rischi associabili ad un’assunzione smodata di erbe medicinali e vitamine associate e sulla possibilità che questi siano dolosamente inquinati da sostanze che possono causare i gravi effetti riportati in questo caso clinico.

Walker RM, McElligott TF. Furosemide induced hepatotoxicity. J Pathol 1981; 135: 301-14.
Benazzi F. Risperidone-induced hepatotoxicity (letter). Pharmacopsychiatry 1998; 31:241.
Fry SW, Seeft LB. Hepatotoxicity of analgesics and anti-inflammatory agents. Gastroenterol Clin North Am 1995; 24: 875-905.
Kaplowitz N. Hepatotoxicity of herbal remedies: insights into the intricacies of plant-animal warfare and cell death. Gastroenterol 1997;113: 1408-11.
Carlsson C. Herbs and hepatitis (letter). Lancet 1990;336:1068.
Larrey D, Pegeaux GP. Hepatotoxicity of herbal remedies and mushrooms. Sem Liv Dis 1995; 15: 183-8.
Kane JA et al. Hepatitis induced by traditional Chinese herbs: possible toxic components. Gut 1995; 36: 146-7.
Kamiyama T et al. Autoimmune hepatitis triggered by administration of an herbal medicine. Am J Gastroenterol 1997; 92:703-4.
Schiano TD. Liver injury from herbs and other botanicals. Clin Liv Dis 1998; 2: 607-30.
Naranjo CA et al. A method for estimating the probability of adverse drug reactions. Clin Pharmacol Ther 1981; 30: 239-45.
Meyers DG et al. Safety of antioxidant vitamins. Arch Intern Med 1996; 156: 925-35.
Kovalski TE et al. Vitamin A hepatotoxicity: a cautionary note regarding 25.000 IU supplements. Am J Med 1994; 97: 523-8.
Jorens PG et al. Vitamin A abuse. Development of cirrhosis despite cessation of vitamin A. a six-year clinical and histopathologic follow-up. Liver 1992; 12: 381-6.
Stauber PM et al. A longitudinal study of the relationship between vitamin A supplementation and plasma retinol, retinyl esters, and liver enzyme activities in healthy elderly population. Am J Clin Nutr 1991; 54: 878-83.
Dalton TA, Berry RS. Hepatotoxicity associated with sustained-release niacin. Am J Med 1992; 93: 102-4.
Henkin Y et al. Rechallenge with crystalline niacin after drug-induced hepatitis from sustained-release niacin. JAMA 1990; 264: 241-3.
Olin B. Spirulina monograph. The Lawrence review of natural prod-nets. St. Louis, MO: Facts and Comparisons, 1998.
Huang YL et al. Lipid peroxidation in rats administered with mercuric chloride. Biol Trace Elem Res 1996; 52:193-206.
Osford MM et al. Relationship between environmental pollution in Manzala Lake and health profile of fishermen. Nahrung 1998; 42: 42-5.
Elder GH et al. Hazardous freshwater cyanobacteria (blue-green algae). Lancet 1993; 341: 1519-20.
Fuhr U. Drug interaction with grapefruit juice. Extent, probable mechanism and clinical relevance. Drug Saf 1998; 18: 251-72.
Chen L et al. Decrease of plasma and urinary oxidative metabolite of acetaminophen after consumption of watercress by human volunteers. Clin Pharmacol Ther 1996; 60:651-60.

Torna all'elenco degli articoli dalla letteratura