Interazione tra warfarina e Quilinggao
(Riferito da Wong A LN e Chan TYK. Interaction between warfarin and the herbal product Quilinggao. Ann Pharmacother 2003; 37: 836-838).

Caso clinico
Un uomo di 61 anni, affetto da fibrillazione atriale e cardiopatia reumatica cronica, era in terapia con warfarina dall’agosto 2000. Ex-fumatore, bevitore di 1-2 boccali di birra al giorno, era inoltre affetto da ipercolesterolemia e gotta. Ogni 4-16 settimane si sottoponeva a follow-up per una valutazione complessiva della sua condizione clinica. Il suo INR (International Normalized Ratio) era sempre abbastanza stabile, mantenendosi tra 1,6-2,8 (target terapeutico 2,0-3,0), ad eccezione del primo mese di terapia. Dal 20 febbraio al 15 luglio 2002 il paziente era stato in trattamento con warfarina (3-3,5 mg a giorni alterni), digossina (125 µg/die), simvastatina (10 mg/die), furosemide (40 mg/die) e cloruro di potassio (1,2 g/die). Nel marzo il suo INR era di 2,1 ed il paziente tollerava bene la terapia. Manifestando da 3 giorni emorragia gengivale ed epistassi, il paziente si sottopose il 16 luglio a visita dove gli furono riscontrati ematomi a livello del ginocchio e della coscia sinistra senza alcun trauma scatenante. L’INR era maggiore di 6, addirittura troppo alto per poter essere rilevato con esattezza. Inizialmente il paziente negò l’assunzione di altri farmaci, ma interrogato in maniera più approfondita riferì di assumere quotidianamente da tre anni il “quilinggao”. Riteneva che, come vuole un concetto filosofico della cultura cinese, questa combinazione di erbe potesse calmare il suo “calore interno”. Il 7 luglio aveva iniziato ad assumere giornalmente una diversa qualità di quilinggao. Cinque giorni dopo aveva iniziato ad osservare gli ematomi alla gamba ma non aveva interrotto l’assunzione di quilinggao. Al momento del ricovero la sua pressione arteriosa era stabile e non c’erano evidenza di altre manifestazioni emorragiche. Gli esami di laboratorio, a parte una leggera ipokaliemia di 3,2 mEq/L, erano nella norma. Fu sospesa l’assunzione sia di quilinggao che di warfarina ed il suo INR scese in 3 giorni a 2,9. Fu iniziata terapia con supplementi di potassio, che il giorno seguente risalì a 4,1 mEq/L. Al quinto giorno il paziente ricominciò ad assumere warfarina, quando il suo INR era di 1,9. Il paziente manifestò in ospedale un attacco di gotta. Fu dimesso il 26 luglio. La sua dose di warfarina fu riportata a 3-3,5 mg a giorni alterni ed il suo INR era 2,5. Continuò ad assumere tutti gli altri farmaci che gli erano stati prescritti e vennero aggiunti colchicina 0,5 mg tre volte al dì per 4 giorni e paracetamolo + propossifene 325/32,5 mg quattro volte al giorno al bisogno.
Dopo la dimissione, il paziente comprò un altra specialità di quilinggao (di cui non è stato possibile conoscere la composizione) e la assunse per 3 giorni una volta al giorno. Il 29 luglio il suo INR era 5,2. Fu di nuovo ricoverato e la warfarina fu di nuovo sospesa. Il 31 luglio l’INR era 4,3 e il primo agosto 3,4. La warfarina fu nuovamente somministrata il 3 agosto quando l’INR aveva raggiunto 1,9. Fu sconsigliato al paziente di tornare ad assumere quilinggao visto il rischio di perdere il controllo della terapia anticoagulante.

Discussione
I pazienti in trattamento con warfarina dovrebbero essere in genere scoraggiati dall’assumere erbe medicinali, in modo particolare preparati cui è noto l’effetto antipiastrinico ed antitrombotico come la salvia ⁽¹⁾. Non ascoltare questi suggerimenti può determinare una perdita del controllo della terapia e la comparsa di emorragie ⁽²⁾.
Il caso sopra riportato è il primo caso clinico di interazione tra warfarina e quilinggao, che si è manifestata con un INR superiore a 6 solo quando il paziente ha acquistato una diversa qualità del prodotto. In assenza di cause scatenanti, la correlazione temporale tra assunzione di quilinggao e manifestazioni emorragiche suggerisce come questa erba medicinale possa essere responsabile della perdita del controllo della terapia anticoagulante. Anche l’assunzione della terza qualità del prodotto risultò in un anomalo prolungamento dell’INR. La valutazione dell’imputabilità del quilinggao, effettuata applicando l’algoritmo di Naranjo ⁽³⁾, è risultata altamente probabile.
Il quilinggao è una combinazione di erbe della cultura popolare cinese. L’erba sembra possedere la capacità di ridurre il “calore interno”, di migliorare la colorazione della pelle e lo stato di salute generale. Viene commercializzato sotto forma di piccole porzioni facili da consumare che possono anche essere ordinate via internet.
Ci sono diverse specialità di questo prodotto e molto spesso la casa produttrice non riporta esattamente il contenuto dei vari componenti.

La prima specialità del prodotto non ha dato alterazione dell’INR pur contenendo bulbi di fritillaria che, contenendo differenti quantità di adenosina e timidina, possono inibire l’aggregazione piastrinica (4). La seconda specialità del quilinggao conteneva, oltre alla fritillaria, altre tre erbe medicinali che possono ridurre la capacità emostatica:

• radici di peonia cinese, chishao: contiene un glicopeptide strutturalmente molto simile all’eparina (5) che ha dimostrato in vitro effetto anticoagulante ma non fibrinolitico.
• arancio trifogliato, jishi: è un cumarinico con effetti anticoagulanti (6). I cumarinici della stessa famiglia della warfarina, possono interagire con gli anticoagulanti orali (7)
• caprifoglio del giappone, jinyinhua: possiede effetti inibitori della funzione piastrinica (8).

La perdita del controllo della terapia anticoagulante, manifestata con l’assunzione della seconda e della terza specialità del quilinggao, potrebbe essere dovuta all’interazione tra più erbe che hanno dimostrato differente attività antiaggregante.

Conclusioni

1. Tutti i pazienti che iniziano il trattamento con la warfarina, visto il suo indice terapeutico molto ristretto, dovrebbero essere attentamente informati sulle potenziali interazioni con le erbe medicinali.
2. È fondamentale ricevere quante più informazioni possibili che riguardano le abitudini terapeutiche del paziente, sia con farmaci convenzionali che non.
3. È inoltre importante sapere che le diverse erbe medicinali possano variare la propria composizione in base alle diverse ditte produttrici.

Bibliografia

1. Chan TYK. Interaction between warfarin and danshen (salvia miltiorrhiza). Ann Phamracother 2001; 35. 501-4.
2. Chan TYK. Drug interactions as a cause of over anticoagulation and bleedings in Chinese patients receiving warfarin. Int J Clin Pharmacol Ther 1998; 36: 403-5.
3. Naranjo CA et al. A method of estimating the probability of adverse drug reactions. Clin Pharmacol Ther 1981; 30:239-45.
4. Xu RM et al. [Determination of adenosine and thymidine in firtillaria bulbs by dual wavelength ultraviolet spectrophotometry] Chinese. Yao Hsueh Hsueh Pao 1997; 32: 617-9.
5. Liapina LA et al. [An anticoagulant from extract of peony roots: its isolation and properties] Russian. Izv Nauk Ser Biol 1995; 2: 249-51.
6. Teng CM et al. Antiplatelet actions of some coumarin compounds isolated from plant sources. Thromb Res 1992, 66: 549-57.
7. Chiffolleau A et al. [Interaction between melilot ands acenocoumarol? (Melilotruscus aculeatus)] French: Therapie 2001; 56: 321-2.
8. Chang WC, Hsu FL. Inhibition of platelet activation and endothelial cell injury by polyphenolic compounds isolated from Lonicera japonica Thumb. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 1992; 45:307-12.

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